La carrera futbolista de David arrancó en el Atlético Nacional. En 2005 le fue ofrecido un contrato profesional por 3 años. A partir de su primera campaña como profesional ocupó su puesto en la primera plantilla, Y con solo 17 años fue campeón con el equipo en el Apertura 2005. En el 2007, Ospina con 19 años fue una de las figuras del Nacional que fue bicampeón del fútbol colombiano (Apertura 2007 y Finalización 2007). Para el año 2008 ya suscitaba el interés de clubes europeos por su gran desempeño, y finalmente se daría su traspaso al fútbol europeo fichando por el OGC Niza de Francia. Ospina terminaría con 97 partidos jugados en el equipo colombiano, al final fue vendido al niza francés por una cifra de 98 millones de pesos. 

.En junio él fue el mejor contrato con el OGC Niza de la liga francesa por un término de cuatro años, hasta 2012.² a la edad de 19 años por una suma alrededor de 2 millones de €, debido a su buen trabajo, su contrato fue renovado hasta 2013.³

Sin embargo, Ospina se desempeñó como un sustituto  de Lionel Letiz  durante los primeros meses de su carrera, antes de irrumpir en el primer equipo. Frederic  Antonetti, el gerente de Niza que trajo Ospina al club, dice: "Tiene todo lo necesario para ser un mejor guardameta Él es bueno en el aire y él es bueno en el suelo Tiene ese algo extra para ser un campeón... Hugo Lloris fue un portero-estándar internacional, de modo que es David"